血液透析及相关治疗浓缩物

前        言
本标准修改采用ISO  13958-2002《血液透析及相关治疗浓缩物》，并根据我G血液透析及相关治疗用浓缩物产品的特点，结合临床使用要求编制。
本标准被采用的G际标准的主要技术性差异见附录NA。
本标准为全文强制性标准。
本标准由G家食品药品监督管理局提出。
本标准由中G药品生物制品检定所归口
本标准由百特（中G）投资有限公司、中G药品生物制品检定所医疗器械检验中心起草。
本标准主要起草人：冯小明、潘志成、**健、母瑞红、柯林楠、黄清泉、奚廷斐
引言
    透析液含有的电解质与细胞外体液浓度相似。也可能含有非电解质，如葡萄糖。由于透析液用量较大，透析液通常由特定质量的透析用水将浓缩物稀释配制而成。浓缩物提供的形式可以是液体或者干粉。
    醋酸盐浓缩物是单一产品并且不利于细菌的生长。碳酸氢盐浓缩物常与酸性浓缩物配套混合使用。碳酸氢盐浓缩物易于长菌，碳酸氢盐浓缩物的原料和制备技术应该使微生物和化学污染减低到**小限度，容器和储存状况也应该保持原有水平。
    这些浓缩物在使用和配制期间，应能够有效预防和避免微生物污染。
    由制造商按本标准生产、包装并标识的浓缩物，配制成为**终透析液，配制透析液所使用的大量透析用水应符合YY0572标准要求。水处理设备的操作、浓缩物的处理是整个血液透析系统中不可分割的部分。
    因为**终透析液的配制不为制造商所控制，本标准不包括临床操作的技术要求，血液透析专业人员应选定适用的透析技术（血液透析、血液透析滤过、血液过滤和后处理设备）并且必须知道使用这些透析液进行每一种治疗的安全要求和风险。
    本标准是针对透析浓缩物制造商的基本要求，也利于透析过程的控制，**终的目的是透析液的安全和正确的使用。血液透析及相关治疗用浓缩物
1　范围
    本标准适用于血液透析或血液透析滤过用透析液的浓缩物。规定了浓缩物的化学成分组成及其纯度，微生物污染，浓缩物的处理、度量和标识，容器的要求和浓缩物质量检验所需要的各项测试。
    本标准不适用治疗中浓缩物与透析用水配成**终使用浓度的混合过程。
    本标准不适用透析液的再生系统。
2　规范性引用文件
    下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的**新版本。凡是不注日期的引用文件，其**新版本适用于本标准。
中华人民共和G药典（2005版二部）
GB/T  11904-1989  水质  钾和钠的测定  原子吸收分光光度法
GB/T  11905-1989  水质  钙和镁的测定  原子吸收分光光度法
GB/T  14641-1993  工业循环冷却水中钠、铵、钾、镁和钙离子的测定  离子色谱法
GB/T  15452-1995  工业循环冷却水中钙、镁离子的测定  EDTA滴定法
DZ/T0064.27-1993  地下水质检验方法  火焰发射光谱法测定钾和钠
WS-10001-（HD-0476）-2002  氯化镁
WS-10001-（HD-0584）-2002  醋酸钠
YY0572-2005  血液透析和相关治疗用水  （ISO  13959  MOD）
3　术语和定义
下列术语和定义适用于本标准：
3.1  血液透析及相关治疗用浓缩物（简称浓缩物）Concentrates  for  haemodialysis  and  related  therapies
指血液透析、血液透析滤过等相关治疗用浓缩液或干粉。
浓缩液是指一种含有高浓度电解质的液体，可含葡萄糖。使用时按指定比例用透析用水稀释成透析液后使用，其溶质成分取决于临床需要。
干粉是由一种或者多种固态化学物质按一定比例组成。使用时需用透析用水溶解成浓缩液。
3.2  醋酸盐透析液  Acetate  dialysing  fluid
一种不含碳酸氢盐，使用醋酸盐做为缓冲剂的透析液。
注：醋酸盐透析液通常由一种浓缩物配制而成。
3.3  碳酸氢盐透析液  Bicarbonate  dialysing  fluid
一种含有生理水平或较高浓度的碳酸氢盐的透析液。
注：碳酸氢盐透析液通常由两种浓缩物，酸性浓缩液（简称A液）和碳酸氢盐浓缩液（简称B液）与透析用水配制而成。
3.4  阴离子  Anion
带负电荷的原子或原子团。
3.5  **终浓度（**终使用时透析液的溶质浓度）Final  concentration
血液透析或血液透析滤过浓缩物与透析用水（或检验用水）按使用说明配合成透析液时的溶质浓度。
3.6  阳离子  Cation
带正电荷的原子或原子团。
3.7  透析液  Dialysing  fluid,dialysis  fluid,dialysate
在血液透析或血液透析滤过时，用于交换血液中溶质的液体。
注：不包括用于血液透析滤过中的置换液。#p#分页标题#e#
3.8  电解质  Electrolyte
任何可以导电的离子、离子溶液。
3.9  微生物  Microbial
是指用显微镜可以观察到的生物体，如细菌、真菌等。
3.10  比例混合及比例混合系统  Proportioner,  Proportioning  system
可持续用透析用水将浓缩物按一定比例混合成透析液的设备。
3.11  致热原  Pyrogen
致热物质，一般指革兰氏阴性菌的脂多糖。
3.12  无致热原  Non-pyrogenic
用中华人民共和G药典（2005版二部）细菌内毒素检查法检测，细菌内毒素不大于0.5EU/ml可以认为无热原。并通过适当的措施维持此状态。
3.13  无菌  Sterile
在无菌测试实验或在有效范围内不得检出微生物（通常减少到10^-6）。并通过适当的措施维持此状态。
4　物料
4.1  容器
容器（包括封盖）中所含物在处理、储存、运输中不得对5.5中规定的浓度限度和其他技术要求造成影响。每个容器的容积不得低于所装浓缩物的体积或质量的标示装量。容器和封盖应可以维持对微生物状况的要求。
4.2  化学原料
应符合以下标准中的规定要求。原料进厂时，应逐批检验。
4.2.1  氯化钠  （NaCl）  
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）氯化钠项下的有关规定。
4.2.2  氯化钙（CaCl2.2H2O）
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）氯化钙项下的有关规定。
4.2.3  氯化钾  （KCl）
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）氯化钾项下的有关规定。
4.2.4  氯化镁  （MgCl2.6H2O）
应符合WS-10001-（HD-0476）-2002  氯化镁项下有关规定。
4.2.5  无水醋酸钠和醋酸钠  （CH3COONa.3H2O）
应符合WS-10001-（HD-0584）-2002  醋酸钠项下有关规定。
4.2.6  葡萄糖  （C6H12O6.H2O）
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）葡萄糖项下的有关规定。
4.2.7  碳酸氢钠  (NaHCO3)
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）碳酸氢钠项下（供注射用）的有关规定。
4.2.8  冰醋酸（C2H4O2）
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）冰醋酸项下的有关规定。
4.2.9  醋酸（C2H4O2）
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）醋酸项下的有关规定。
4.2.10  其他原料
应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）、G家药品标准的现行技术要求，包括所有可适用条款，以及《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录、G家药品标准中可适用的检验方法。  
5　技术要求
5.1  性状
浓缩液或干粉配成浓缩液应无可见异物，颜色应不深于1号黄色（或黄绿色）比色液。
5.2  浓缩物装量
浓缩物的装量应不小于标示装量。干粉应为标示装量的97.5%-102.5%。
5.3  PH值
醋酸盐透析液PH值应在6.0-8.0之间。碳酸氢盐透析液PH值应在标示范围之内。
5.4  生产用水
配制浓缩液所用水质应符合YY0572-2005的规定。
5.5溶质浓度
在保质期限内，钠离子应为标示量的97.5-102.5%，醋酸（或醋酸根）应为标示量的90%-110%，其他溶质应为标示量的95%-105%。
5.6过滤和微粒状况
5.6.1过滤
生产中，酸性或醋酸盐浓缩液应当经过1.2μm（或更精细的  ）的过滤器过滤，碳酸氢盐浓缩液应当经过0.45μm（或更精细的）的过滤器过滤。
5.6.2微粒
透析液的不溶性微粒含量应在标识范围内。
5.7  微生物限度
血液透析用浓缩液（或干粉按使用比例配成浓缩液后）的细菌总数应不大于100CFU/ml，真菌总数应不大于10CFU/ml，大肠杆菌应不得检出。
5.8  无菌
任何对浓缩物的无菌状况的陈述，应通过生产者的文件来验证是否符合规定，或者通过无菌检查的测试。
5.9无致热原
浓缩物以细菌内毒素检查用水配成透析液后，透析液细菌内毒素含量应不大于0.5EU/ml。
6  检验方法
6.1  性状
6.1.1  浓缩液
浓缩液性状按6.1.1.1和6.1.1.2方法检查，观察结果均应符合5.1的规定。
6.1.1.1  可见异物
取样品分作5份于10ml纳氏比色管中，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨH可见异物检查法进行（灯检法），不得检出金属屑、玻璃屑、长度或**大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。
6.1.1.2  溶液颜色
按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨA溶液颜色检查法（**法）规定的方法进行。
6.1.2  干粉
按使用说明与透析用水配成浓缩液后，按6.1.1的方法检查，应符合5.1的规定。
6.2  装量
采用体积测定或重量测定仪器进行，平行测定2份，结果均应符合5.2的规定。
6.3  PH测定
以6.5法取样制成**终浓度，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录VIH的方法进行，应符合5.3的要求。
6.4 生产用水
在水进入到浓缩液生产系统的入口处收集样品，按YY0572-2005规定的方法进行。#p#分页标题#e#
6.5  溶质浓度
检验液的制备和测定：精密量取浓缩液（如为干粉，按使用说明制成浓缩液）。任何一种浓缩液的取样量不低于10ml，平行取样两份，按使用说明要求的混合比例用透析用水配制成7.7所标示浓度（标示量）的透析液为检验液（如需要，配成检验方法所要求的浓度范围为供试液），以透析用水为空白试液，立即测定，结果应为两份样品测定值的算术平均值。
注1：  6.5所涉及的检验方法适用于醋酸盐透析液和碳酸氢盐透析液溶质浓度的检验，对其它类型透析液的检验仅为参考。
注2：  其它溶质浓度的检验，应shou先选用中华人民共和G药典的方法，如果药典无检验方法或检验方法不适用，所使用的方法应在报告中说明。
注3：  检验时，应扣除试验用水（透析用水）中所含被测物（如钠离子）对检测结果造成的影响。
6.5.1  氯离子
精密量取供试液，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）“生理氯化钠溶液”项下规定的方法测试。每1mL硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于0.1mmol的氯离子，计算检验液浓度，结果应符合5.5的规定。
注：仲裁检验时应按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录VIIA“电位滴定法”判断滴定终点。
6.5.2  碳酸氢钠（碳酸氢根）
精密量取供试液，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）“碳酸氢钠注射液”项下含量测定方法测试，每1mL盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于0.5mmol的碳酸氢钠（或碳酸氢根），计算检验液浓度，结果应符合5.5的规定。
6.5.3  醋酸钠（醋酸根）
检验方法见附录A，结果应符合5.5的规定。
6.5.4  阳离子
选用表1中所示方法测试，计算检验液浓度，扣除空白后的结果应符合5.5的规定。
表1  阳离子测试方法
编号阳离子分析方法适用标准
1钙原子吸收分光光度法，*EDTA滴定法，离子色谱法GB11905
GB/T15452，GB/T15454
2镁原子吸收分光光度法，*EDTA滴定法，离子色谱法GB11905
GB/T15452，GB/T15454
3钾*火焰发射光谱法，离子色谱法        DZ/T0064.27，GB/T15454
4钠*火焰发射光谱法，离子色谱法        DZ/T0064.27，GB/T15454
*表示为仲裁法。
注：如采用非仲裁方法测定钠、钾、氯、钙、镁离子含量，需与仲裁法进行比较试验，根据试验结果掌握使用。
6.5.5  含水葡萄糖
取6.5法制备的检验液，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）“葡萄糖氯化纳注射液”项下方法测试，以样品旋光度三次测定结果的算术平均值与2.0852相乘，即得供试液量中含水葡萄糖（C6H12O6.H2O）的重量（g），计算结果应符合5.5的规定。
注：应排除其它旋光性物质的干扰。
6.6  过滤和微粒状况
6.6.1  过滤
生产企业提供完整的记录文件，证明浓缩液的过滤工序符合5.6.1的要求。
6.6.2  不溶性微粒
供试液的制备：按6.5法以一种浓缩液取样（如为干粉按使用说明与注射用水混合成浓缩液）用注射用水稀释****终浓度，成浓缩物的供试液，立即测定。
取供试液按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨC“注射液中不溶性微粒检查法（光阻法）”进行，扣除注射用水的本底液微粒数，计算透析液单位体积内微粒的含量（如为碳酸氢盐透析液，应分别测定A、B液的微粒含量，合并计算透析液的微粒含量），应符合5.6.2的要求。
6.7  微生物限度检查
6.7.1  供试液的制备
浓缩液，直接取样成为供试液；
对干粉，各称取样品20克，按使用说明用无菌生理盐水配成浓缩液后取样（如不合格，复试时采用实际用量配液），成为供试液。
6.7.2  细菌数和真菌数检查
供试液经薄膜过滤后，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨJ微生物限度检查法规定的方法进行，应符合5.7的规定。
6.7.3  大肠杆菌检查
按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨJ微生物限度检查法规定的方法进行，应符合5.7的规定。
6.8  无菌检查
若浓缩物标识为无菌，取6.7.1方法制备的供试液，按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨH无菌检查法检查，应符合5.8无菌检查的规定。
注：若生产过程采用了湿热、环氧乙烷或辐照灭菌，其灭菌的确认和常规控制按GB18278，GB18279或GB18280进行。
6.9  致热原
供试液的制备：
浓缩液，直接取样成功试液；
对干粉，称取样品5克，用细菌内毒素检查用水按使用说明配成浓缩液成供试液。
取供试液按使用说明的比例混合，以细菌内毒素检查用水稀释后按《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录ⅨE方法检查，计算结果应符合5.9的要求。
7    标签、标志和说明书
浓缩物应具备以下标示或说明：
7.1  生产者或经销商的名称及地址；
7.2  在适当的存放状况下的产品有效日期；
7.3  在产品包装上标示能够追踪生产过程的批号；
7.4  组成成分，包括添加剂，以及每一个制定溶质的浓度或质量；
7.5  干粉溶解成浓缩液与水的配合比例；
7.6  透析时浓缩液和水的混合比例：例如：在标签上标出（A：B：水）；#p#分页标题#e#
7.7  浓缩物各组分按使用说明配成透析液后，透析液中电解质的浓度（mmol/L）和非电解质的浓度（g/L）；
注：此标示浓度不能包括临床使用透析用水中的电解质和非电解质的成分。
7.8  标明无致热原；
例如：本品以内毒素检查用水稀释为透析液后，细菌内毒素不大于0.5EU/ml。
7.9  标明浓缩物稀释为透析液的不溶性微粒状况（一种或两种浓缩物分别按稀释比例配成透析液浓度时的微粒状况）。
例如：本品稀释为透析液后，扣除本底后微粒含量：
≥10μm的微粒不大于12个/ml；
≥25μm的微粒不大于2个/ml。
7.10  浓缩物的微生物状况。如果是无菌包装，应标明浓缩物无菌以及灭菌方法；
7.11  装量；
7.12  产品商品名（如适用）；
7.13  对于碳酸氢盐浓缩物，制造商应标明开封后一次用完，不得储存再用；
7.14  明确标示浓缩物和其它浓缩物的配套关系，以及相关设备的对应关系，用以监控浓缩物被正确的用于透析治疗。
注：通常，透析设备不能纠正因用错浓缩物而配出错误的透析液用于患者的失误。故应密切注意当班的专业人员的标记，交接工作和工作过程，以确保安全。此监控原则的建立和各步操作的确认是为了对患者（或使用者）负责。
7.15  对于浓缩液，标签上应标明储存条件。说明容器破损、有明显颗粒的溶液不得使用。
7.16  对于干粉，标签上应标明储存条件。开封后立即使用。
7.17  色标：应用白色的封盖和标签表示醋酸盐浓缩物，红色表示酸性浓缩物（A液/粉），蓝色表示碳酸氢盐浓缩物（B液/粉）。
7.18  应标示配成透析液后（**终浓度）的PH值范围。
8  包装
浓缩物/干粉应置于内容物不产生物理和化学变化的容器中。
9  运输要求
按订货合同规定。
10  贮存
密封储存，避免阳光直晒，通风良好，并避免冻结，不应与有毒、有污染和有不良气味的物品混存。
附  录  A
（规范性附录）
醋酸钠（醋酸根）含量的测定
按高效液相色谱法测定。使用阴离子排阻（phenomenex,50mm×4.6mm或与之相当的色谱柱），0.015mol/L硫酸水溶液作为流动相，流速0.6ml/min（不得超过1.0ml/min）,检测波长为220nm。
A.1  色谱条件与系统适用性试验应符合《中华人民共和G药典》（2005版二部）附录VD高效液相色谱法项下的要求。R＞1.5，n＞3000，T应为0.7～1.3。
A.2  对照品峰面积：精密称取无水醋酸钠对照品105mg于100ml容量瓶中，以透析用水稀释，取此溶液10ml于25ml容量瓶中，用透析用水稀释成含醋酸钠0.42mg/ml的对照品溶液。取20μl对照品溶液注入液相色谱仪，平行进样5次，RSD＜2%，计算峰面积的平均值。
A.3  供试液的制备与测定：精密量取6.5法制备的检验液，并按适当的稀释倍数用透析用水稀释**约含醋酸钠0.4mg/ml作为供试液。以0.45μm膜过滤，取20μl对照品溶液注入液相色谱仪测定，按下式计算：

                                             Ax
醋酸钠（醋酸根）含量（Cx）=Cr  ---    12.19  M      (mmol/L)
                                              Ar
式中：
Cr  ——无水乙酸钠对照品中醋酸钠的实际浓度（mg/ml）
Ar  ——无水乙酸钠对照品中醋酸根峰面积的平均值
Ax  ——样品中醋酸根的峰面积
M  ——  样品稀释倍数
注：**检验应建立方法学考察，对碳酸氢盐透析液样品，加标回收率应在98.0～104.0%之间。
附  录  NA
（资料性附录）
本标准与ISO13958-2002的主要技术性差异及其原因
表N.1给出了本标准与ISO  13958-2002的主要技术差异及其原因一览表
表  N.1  本标准与ISO13958-2002的主要技术性差异及其原因
本标准的章条编号技术性差异原因
3.1增加条款明确“浓缩物”的定义。
3.5译作“**终浓度”直译为“批系统”不便于理解
4对化学原料和容器作了编排调整，明确了现行药典中对主要化学原料的要求便于执行。
5.1增加的条款增加了浓缩物的感官要求。
5.2增加的条款明示浓缩物的装量和检验要求。
5.5对醋酸（或醋酸根）浓度的允许差由±5%放宽到±10%检验方法学尚不能满足要求，在可满足临床要求的基础上作了改动。
5.5.2增加的条款便于临床医生掌握透析液的微粒状况并符合微粒控制的要求。
5.7增加的条款如果制造商未标明浓缩物无菌，则应该使得透析液微生物控制在一定限度内，并和4.1相对应。
5.9G际标准规定“浓缩物应标识为无致热原”，本标准规定“浓缩物以细菌内毒素检查用水配成透析液后，细菌内毒素含量应不大于0.5EU/ml”结合“无致热原”的定义和“配成”透析液后细菌内毒素含量的限定，表明了此间的内毒素含量仅与浓缩物相关#p#分页标题#e#
6.8增加了附注文件验证的注释
6、附录A给出了透析液检验的操作方法，明确了检验的仲裁法对方法的**性和可操作性进行了规定。